เดฟ (มิกค์ ทองระย้า) ฝันแปลกประหลาดทุกคืน โดยฝันถึงหญิงสาวลึกลับที่วนเวียนในความฝันของเขา นั่นเลยทำให้เดฟตัดสินใจมาเมืองไทยกับภรรยา ซู ดาเวนพอร์ต (ศรัณย่า ชุณหศาสตร์) จนกระทั่งพวกเขาได้พบกับ พญานาค ที่เลื้อยไล่ตามรถ เป็นเหตุให้เดฟต้องขับหนี จนเกิดอุบัติเหตุ รถประสานงากันถึง 4 คัน อันได้แก่ รถเดฟ รถดร.คิม รถบุนทัน-บุนทอง และรถบัส เพราะเป็นจังหวะที่ ดร.คิม (ทัศนียา การสมนุช) กำลังขับรถหนีการไล่ล่าของ บุนทัน (เวนช์ ฟอลโคเนอร์) กับ บุนทอง (เขมะ วิถี) สองพ่อลูกที่ต้องการจะชิงผ้าปักภูเขาลายเสือจากเธอ ขณะเกิดอุบัติเหตุนั้น พญานาคได้ใช้ลำตัวโอบรัดรถของเดฟและดร.คิมไว้ เพื่อลดแรงกระแทกจากการชน แต่เหตุการณ์นี้ทำให้ซูภรรยาของเดฟเสียชีวิตทันที
หลังจากเหตุการณ์นั้น ทำให้เดฟรู้สึกเสียใจมาก กระทั่ง ดราโก (หลุยส์ เฮส) เพื่อนสนิทของเขาได้รับมอบหมายให้ไปปฏิบัติภารกิจที่เมืองไทย ดราโกจึงชวนเดฟไปด้วย เดฟตัดสินใจมาเมืองไทยอีกครั้ง เพราะอยากสะสางสิ่งที่ค้างคาในใจทั้งเรื่องพญานาคที่ได้เจอ และเรื่องของหญิงสาวลึกลับในความฝัน จนเขาได้พบดร.คิม และได้สังเกตเห็นผ้าพันคอของดร.คิม ที่มีลายปักรูปภูเขาลายเสือ และลายปักแปลก ๆ ที่เหมือนกับลายแทง เมื่อพูดคุยกัน เดฟจึงรู้ว่าดร.คิมเอง ก็กำลังตามหาสถานที่ลึกลับที่ชื่อว่า “เมืองภูริ”
เดฟได้รับการรับติดต่อให้มาทำงานควบคุมการสร้างสะพาน ร่วมกับดราโก ที่ได้รับมอบหมายจาก จอห์น (พัสสน ศรินทุ) หัวหน้าที่ให้ตามหานักบินอเมริกันที่สูญหายไปในสงคราม แต่ภารกิจในครั้งนี้ กระทบกับความมั่นคงระหว่างประเทศ เดฟและดราโก จึงอ้างกับชาวบ้านว่า พวกเขากำลังตามหาพญานาค เพื่ออยากพิสูจน์การมีอยู่ของสัตว์โลกชนิดใหม่ ที่ไม่เคยมีการค้นพบมาก่อน
เดฟและดราโก ยังต้องเผชิญกับ ขุนสาง (ปัณฑ์รพล วิสิฐวัชมงคล) หัวหน้าขบวนการค้ายาเสพติด ที่พยายามขัดขวางการสร้างสะพาน ด้วยการส่ง ไพลิน (ศรัณย่า ชุณหศาสตร์) หญิงสาวมีหน้าตาคล้ายกับซูภรรยาของเดฟที่เสียชีวิตไปแล้ว เข้ามาลอบทำร้ายทุกคน แต่แผนของไพลินกลับมีอุปสรรค เพราะ วิสาย (ภูษณะ บัวงาม) คอยขัดขวาง ขณะเดียวกัน ดร.คิม ซึ่งครอบครองผ้าพันคอ ที่เป็นลายแทงสู่เมืองภูริ ก็ได้ดึงดูดให้ อองรี (ศรุฒ สุวรรณภักดี) และ กองอิน (วิภพ บางยี่ขัน) ทายาทเจ้าหลวง ที่หวังจะได้แผนที่ เพื่อนำทางไปสู่เมืองภูริ ซึ่งเป็นสถานที่ ที่จะนำทางทุกคนให้มารวมตัวกัน และเผยความจริงจากกรรมในอดีตชาติที่สร้างวิบากกรรมร่วมกันมา
การผจญภัย ที่เต็มไปด้วยอันตราย ความเชื่อ ความศรัทธา และความรัก จะเริ่มต้นขึ้น สนุกไปกับละครแอ็กชั่น ผจญภัย ฟอร์มยักษ์ “แม่โขง” ได้ ทุกวันจันทร์ – พฤหัสบดี
Mekong แม่โขง เรื่องราวของการสืบค้นทหารอเมริกันที่สูญหายไปในสงครามเวียดนาม การตามล่าสมบัติของกษัตริย์โบราณแห่งอาณาจักรลาว เรื่องราวของประวัติศาสตร์อารยธรรมของชุมชนลุ่มแม่น้ำโขง เรื่องราวของชนเผ่าภูริซึ่งเล่าขานเป็นตำนานลี้ลับอันไม่ปรากฏในแผนที่ใดๆ การสร้างสะพานข้ามแม่น้ำโขงเพื่อเชื่อมไทย-ลาวทั้งทางเศรษฐกิจการค้าและวัฒนธรรม ตลอดจนขบวนการค้ายาเสพติด เรื่องเหล่านี้สอดร้อยเข้าด้วยกันโดยพญานาค งูยักษ์ในตำนานของชุมชนลุ่มน้ำโขง ซึ่งทำหน้าที่พิทักษ์ทรัพย์สมบัติของแผ่นดินและเป็นตัวสอดแทรกให้บังเกิดความตายลึกลับอย่างน่าสะพรึงกลัวแก่บุคคลต่างๆ
